본 발명은 카복시 작용기를 가지는 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate) 및 히알루론산(hyaluronic acid), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)와 같은 카복실기를 가지는 당화합물; 카복시 작용기를 가지는 펩타이드, 단백질, 성장인자, 약물의 기능성 화합물; 혹은 카복시 작용기를 가지는 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리비닐리돈과 같은 생체적합성 고분자와 일차 아민 작용기를 가지는 리포아마이드(lipoamide)를 화학적으로 결합시킴으로써 얻어지는 리포아마이드가 결합된 고분자 유도체 합성과 제조방법 및 이를 이용한 하이드로젤 및 필름과 같은 생성물을 제공한다.
리포아마이드, 가교제, 콘드로이틴 설페이트, 히알루론산, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드로젤, 생리활성 물질 전달체, 조직재생유도용 지지체

기술분야

본 발명은 리포아마이드를 콘드로이틴 설페이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 헤파린 및 히알루론산과 같은 카복실기를 가지는 다당화합물에 화학적으로 결합시켜 제조되는 리포아마이드-다당의 생성물 및 이의 제조방법과 이를 이용한 하이드로젤에 관한 것이다.

배경기술

리포아마이드는 6,8-dithiooctanoic amide에 대한 일반명이며, 카복시 작용기가 리신(lysine)의 아미노기(amino group)에 아마이드 결합을 유도하여 단백질과 결합하는 6,8-dithiooctanoic acid(리포산)의 작용기 형태이다.
리포아마이드는 아세트알데히드 작용기를 CoA로 전달하여 TCA 사이클을 계속할 수 있다.
α-리포산은 미토콘드리아 작용에 대한 산화 방해와 결합된 다양한 질병을 방지하거나 치료제로 다양하게 연구되고 있다.

리포아마이드는 α-oxo-acid dehydrogenase 효소에 대한 공인자(cofactor) 역할을 하며, 심근경색의 회복을 자극하고, 항산화제 역할과 함께 세포 괴사를 효과적으로 방지하는 생리학적 특성을 갖는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 리포아마이드와 함께 이용하고자 하는 콘드로이틴 설페이트 및 히알루론산과 같은 당화합물은 미생물로부터 발효 혹은 동물로부터 추출되는 당화합물로서 분자 내 유리 카복실 작용기를 가지고 있다.
이들은 현재 의공학, 생체재료, 화학, 의학, 생명공학 및 화장품 산업분야 등에 다양하게 이용되고 있다.

의학, 생명소재 및 의공학 분야에서는 약물 혹은 세포 전달담체와 관절염 치료제, 인공연골, 인공골 등과 같은 인체조직 재생에 필요한 지지체(scaffolds for tissue engineering) 소재 및 화장품의 보습제 소재로 적용되는 소재이다.
리포아마이드와 콘드로이틴 설페이트를 이용한 조직재생을 위한 생체재료개발은 현재 알려진 바가 없다.
리포아마이드를 이용한 특허는 "간세포암 진단용 조성물, 이를 포함하는 간세포암 진단키트 및 간세포암 진단방법", "알부민 함유 제제를 살균하는 방법", "히드록심산 유도체를 함유하는 약제학적 조성물", "생물학적 성분의 살균방법"이 현재 등록 및 출원되고 있으나, 본 발명과는 차이가 있는 것으로 조사되고 있다.

히알루론산과 콘드로이틴 설페이트의 당화합물을 이용한 경우에는, "생분해성 온도 감응성 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및 그의 용도", "생체적합성의 주사형 하이드로젤을 이용한 신경 재생용 조직공학 이식체", "연골 및 다른 조직의 복구 및 재생용 조성물 및 방법", "간세포암 진단용 조성물, 이를 포함하는 간세포암 진단키트 및 간세포암 진단방법", "조직유착 방지액 및 조직유착 방지방법", "알칸올 아민을 이용하는 모발 및 네일의 치료방법" 등의 특허문헌이 보고되고 있다.
특히, 최근에는 지혈작용(올리고당의 혈액응고 방지특성), 생리활성 물질 전달체(하이드로젤 소재 및 DNA-콘드로이틴 설페이트와 히알루론산 결합체로서 약물전달시스템으로 사용), 조직공학용 지지체(피부재생용 지지체) 등과 같은 콘드로이틴 설페이트와 히알루론산 고유의 다양한 생물학적 특성의 우수성에 대한 연구가 이루어지면서 생체재료로의 응용가능성에 대하여 보고되고 있다.

카복시메틸 셀룰로오스는 셀룰로오스의 골격을 구성하는 글루코피라노오스 단량체(glucopyranose monomer)의 알코올 작용기에 카복시메틸 그룹을 결합시킨 당화합물로 무독성이고, 알러지 반응이 없으며 우수한 생체적합성으로 인하여 유착방지제와 같은 의료기기의 생체재료로 사용되고 있다.
또한, 높은 점성과 윤활성 등과 같은 특성 및 카복시메틸 그룹의 결합유도를 이용하여 화합물의 특성을 조절함으로써, 점안제, 식품소재, 페이트소재 및 점증제 등으로 활용되고 있다.

카복시메틸 셀룰로오스를 이용한 경우에는, "카복시메틸 셀룰로오스계 결합제 및 이를 채용한 리튬전지", "인간 성장호르몬의 지속적인 방출이 가능한 생분해성 약학적 조성물 및 미립구 제형", "점막 부착형 이온토포레시스 장치", "나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시 프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 안과 용액", "카복시 다당류 폴리에테르 고분자간 복합체의 생체흡수가능한 조성물 및 외과수술적인 유착을 감소시키는데 있어서의 이들의 이용방법", "신생골 형성과 조기 골경화를 촉진시키는 골충진용 조성물", "양친성 헤파린 유도체의 점막 흡수를 증가시키기 위한 제조방법" 등과 같은 특허문헌이 보고되고 있어 의료용으로의 활용이 입증되고 있다.
또한, 헤파린은 "다관능성 양친매성 고분자 공중합체 및 이의 제조방법", "양친성 헤파린 유도체의 점막 흡수를 증가시키기 위한 제조방법", "생리활성 물질 고정화 인공혈관", "혈관신생 헤파린 결합 펩티드 양친매성 화합물" 등과 같은 다양한 특허문헌이 보고되고 있으나, 헤파린과 리포아마이드를 함께 이용하는 특허는 상기 리포아마이드에 보고된 내용들에 포함되지 않고 있다.
그러나 리포아마이드와 당화합물 각각에 대한 생물학적 우수성에도 불구하고 이들이 결합된 형태의 생성물에 대한 산업적응용연구는 상대적으로 활발하지 않다.
따라서 리포아마이드의 특성을 이용하여 고기능성 및 고부가가치 소재(예를 들면 의약품 소재)의 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 카복시메틸 셀룰로오스와 히알루론산의 유도체로 전환하여 상품화를 유도할 수 있는 기술을 개발할 필요성에 대한 요구에 상응하여, 콘드로이틴 설페이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 헤파린과 히알루론산과 같은 카복시 작용기와 리포아마이드와의 결합을 이용하여 다당화합물의 생물학적 기능을 최대한 살릴 수 있는 리포아마이드 유도체의 제조 및 이를 이용한 하이드로젤 및 필름을 개발하기 위한 노력으로 본 발명을 완성하였다.

문제점

본 발명의 목적은 리포아마이드의 일차 아민 작용기와 카복시 작용기를 가진 콘드로이틴 설페이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 헤파린 혹은 히알루론산들과 같은 당화합물 유도체; 혹은 카복시 작용기를 가진 펩타이드, 단백질, 성장인자; 혹은 카복시 작용기를 가지는 약물, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 의료용 고분자와의 반응에 의하여 생성된 리포아마이드-고분자 화합물 및 이의 합성방법과, 이들을 이용한 하이드로젤 및 필름과 같은 생성물, 그리고 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

리포아마이드-고분자 화합물과 불포화 작용기를 가진 불포화 유도체 화합물 간의 마이클형 가교결합에 의하여 생성되는 리포아마이드가 포함된 하이드로젤 및 필름을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 콘드로이틴 설페이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 펩타이드, 단백질 하이드로젤 및 필름에 세포, 성장인자, 호르몬, 약물 등과 같은 생리활성 물질을 담지시켜 사용함으로써 생리활성 물질 전달체 혹은 조직공학용 지지체를 제공하는 것이다.

해결과제

일측면에서, 본 발명은 1개 이상의 리포아마이드의 아민 작용기와 카복시 작용기를 가진 화합물의 결합에 의하여 생성된 고분자화합물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 위에서 설명한 리포아마이드와 결합된 고분자화합물과 1개 이상의 불포화 탄화수소 작용기를 가지는 생체적합성 고분자화합물 사이의 마이클형(Michael type) 첨가반응에 의하여 생성된 고분자화합물을 제공할 수도 있다.
한편, 상기 고분자화합물은 하이드로젤 또는 필름일 수 있다.
또한, 상기 카복시 작용기를 가진 화합물은 헤파린, 히알루론산, 카복시메틸 셀룰로오스, 더마탄 설페이트, 키토산, 덱스트란, 알지네이트, 콘드로이틴 설페이트로 구성된 그룹 중 적어도 하나일 수 있다.
또한, 상기 불포화 탄화수소 작용기는 메타아크릴레이트, 아크릴레이트 혹은 탄화수소 중간에 하나 혹은 여러 개의 불포화기를 가질 수 있다.
또한, 상기 카복시 작용기를 가지는 화합물은 펩타이드, 콜라겐, 단백질, 호르몬, 약물 및 성장인자로 구성된 그룹 중 적어도 하나일 수 있다.

위에서 설명한, 상기 카복시 작용기를 가지는 화합물은, 카복시 작용기를 가지는 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리락티드, 폴리글리콜리드로 구성된 그룹 중 적어도 하나일 수 있다.
또한, 상기 고분자화합물은 하이드로젤 또는 필름의 형태를 갖고서 생리활성 물질을 서서히 방출시킬 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은, 1개 이상의 리포아마이드의 아민 작용기와 카복시 작용기를 가진 화합물의 결합에 의해 생성된 고분자화합물 용액 혹은 1개 이상의 불포화 탄화수소 작용기를 가지는 생체적합성 고분자화합물 용액 중 적어도 하나의 용액에 세포, 약물, 성장인자, 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택된 생리활성 물질을 추가한 다음, 두 용액을 혼합함으로써 마이클형 첨가반응에 의하여 생성된 고분자화합물을 제공한다.

효과

본 발명에 의해 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트 등과 같은 다당에 생체적합성이 우수한 리포아마이드를 가교결합제로 활용하여 하이드로젤을 개발하여 조직공학용 인공장기 재생, 주름개선제, 신경, 골 및 연골의 재생제와 치료제, 화상치료 혹은 미용을 위한 드레싱제, 혹은 관절염 및 암 치료용의 약물전달체로 사용하면, 약물과 세포의 효율적 전달과 하이드로젤의 생분해에 따른 조직재생을 촉진할 수 있을 것으로 예측된다.

결합된 리포아마이드는 생물분자임과 동시에 항산화제, 노화방지역할과 주름방지로 인하여 기능성 화장품 소재로 활용되고 있어 상응하는 생물학적 효능이 예상된다.
또한, 인슐린 작용을 증진시키는 기능으로 인하여 당뇨 환자를 위한 혈당 조절제 및 당뇨 환자의 신경장애와 예방을 위한 영양제로 활용되며, 뇌의 시상하부에 있는 식욕조절 중추에 영향을 끼쳐 결과적으로 식욕을 누르고 에너지 소비를 촉진하는 생물학적 기능을 가지고 있으므로, 비만치료, 체중조절제, 및 간 해독과 중금속 제거작용의 효과가 있을 것으로 사료된다.

위 자료는 서울과학기술대학교 산학협력단 노인섭,조성연,김도연,우정훈의 발표자료를 요약한 것이다.